Estimulación de la Ovulación en Pacientes Oncológicos

La oncofertilidad es el estudio y desarrollo de medidas de prevención y protección del impacto del cáncer y sus tratamientos en la salud reproductiva. El aumento de la patología oncológica en población joven y paralelamente el mejoramiento de las tasas de supervivencia post tratamiento ha aumentado el interés en desarrollar técnicas que colaboren en la preservación de la fertilidad en este grupo de pacientes[^1].

Se considera que existen en el mundo 1 millón de casos nuevos por año de cáncer y el 5% entre 15-49 años y para el 2030, según la OMS, tendremos 1 millón y medio de personas curadas para los que tenemos que evaluar estrategias en protección de la fertilidad[^2].

La gonadotoxicidad asociada a la cirugía, quimioterapia y radioterapia determina falla ovárica parcial o total en cerca del 42% de las mujeres sometidas a estos tratamientos[^3]. En relación a esto, es importante desarrollar estrategias de estimulación de la ovulación en forma rápida y personalizada para cada mujer según tipo de tumor, edad, tiempo disponible y pronóstico.

En algunas oportunidades, dada la agresividad del cáncer, la preservación debe realizarse urgentemente; en tal caso, las estrategias de estimulación convencionales implicarían una situación inaceptable demorando el inicio del tratamiento oncológico[^5]. Se han estudiado e informado que múltiples ondas de desarrollo folicular (waves) ocurren durante el ciclo menstrual, lo que ha desafiado los conceptos habituales del comienzo de la estimulación ovárica[^6]. Aproximadamente 2/3 de las mujeres desarrollan 2 ondas foliculares a lo largo de un intervalo interovulatorio y el resto hasta 3 ondas.

Estos conocimientos han llevado a implementar protocolos de estimulación ovárica no convencionales en distintos momentos del ciclo[^7]. La estimulación ovárica dos veces en el mismo ciclo (Duo Stim) tiene una aplicabilidad importante en las mujeres que requieren estimulación para criopreservación urgente de óvulos y/o embriones, práctica conocida como “FIV/IVM de emergencia en pacientes con cáncer”, es decir, FIV de inicio aleatorio con maduración IN VITRO[^9]. De esta manera, el tratamiento se inicia en cualquier momento del ciclo menstrual (Random Start) y se criopreservan ovocitos y/o se fecundan y se criopreservan los embriones resultantes[^11].

Por otro lado, los protocolos convencionales de estimulación ovárica se han desarrollado basándose en la idea generalizada de que la FSH es limitante en el ciclo natural y que las gonadotrofinas exógenas rescatan los folículos antrales que de otro modo sufrirían atresia debido a una exposición insuficiente a FSH. El crecimiento de múltiples folículos preovulatorios se logra iniciando la estimulación en el día 3 y cuando alcanzan un valor mayor a 16 mm son madurados con HCG y aspirados. Todos comienzan en fase folicular temprana.

Se han evaluado varias metodologías de inicio aleatorio. En fase folicular, tanto los protocolos con agonistas de GnRH corto como los antagonistas de GnRH se han iniciado en varios días. En fase lútea, el antagonista de GnRH se ha usado simultáneamente con FSH (Protocolo modificado de antagonista GnRH) y se cree que el antagonista induce luteólisis y previene posibles efectos inhibidores de la progesterona en el desarrollo folicular[^8]. Los antagonistas del receptor de estradiol (letrozol) se han utilizado en combinación con gonadotrofinas, ideados para minimizar el aumento de estradiol en pacientes con tumores hormonodependientes.

Tanto en la estimulación en fase lútea o folicular, la maduración final se realizó con agonista GnRH o HCG. En comparación con la estimulación en fase folicular, la estimulación en fase lútea presentó tasas de fecundación, implantación y embarazo similares. Sin embargo, se han requerido periodos de FSH más largos y dosis más altas en fase lútea y la coadministración de antagonistas o inhibidores de la aromatasa no influyó en las tasas de éxito[^10].

Como conclusión, podemos decir que las tecnologías FIV/IVM de inicio aleatorio son relativamente nuevas y hay pocos estudios disponibles. Sin embargo, está bien respaldada la idea de que la estimulación a lo largo de todo el ciclo menstrual presenta resultados comparables a los procedimientos de FIV convencionales y ayudarían al inicio rápido y eficiente en el paciente que debe comenzar tratamiento oncológico a la brevedad[^12].

Referencias:

1. Ethics Committee of ASRM. Fertility preservation and reproduction in patients facing gonadotoxic therapies. Fertil Steril 2013, 100:1224-31.
2. Update on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation-ESHRE-ASRM 2015 expert meeting. Martinez, F. Hum Reprod 2017, 32, 1802-11.
3. Practical recommendations for fertility preservation in women by the FertiPROTEKT network. Schuring A. Archives of Gynecology and Obstetrics. November 2017.
4. Synchronization of ovarian stimulation with follicle wave emergence in patients undergoing in vitro fertilization with a prior suboptimal response: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2012, 98:881-7.
5. Ovarian follicular waves during the menstrual cycle: physiologic insights into novel approaches for ovarian stimulation. Baerwald A. Fertility Sterility Vol 114. 443-57 September 2020.
6. Ovarian response after random start controlled ovarian stimulation to cryopreserve oocytes in cancer patients. Campo APC. JBRA Assist Reprod 2018, 22:352-4.
7. Efficacy of random start controlled ovarian stimulation in cancer patients. Kim. JH j Korean Med Sci 2015, 30: 290-5.
8. Ovarian response and follow up outcomes in women diagnosed with cancer having fertility preservation: comparison of random start and early follicular phase stimulation. Muteshi C. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018, 230:10-4.
9. Double ovarian stimulation (DuoStim) protocol for fertility preservation in female oncology patients. Tsampras N. Hum Fertil 2017, 20: 248-53.
10. Follicular versus luteal phase ovarian stimulation during the same menstrual cycle (DuoStim) in a reduced ovarian reserve population results. Ubaldi FM. Fertil Steril 2016, 105:1488-95.
11. Random start or Emergency IVF/IN VITRO Maturation: A new rapid approach to Fertility Preservation. Robertson D. Womens Health 2016 Jun 12(3) 339-49.
12. Female Oncofertility: Current Understandings, therapeutic approaches, controversies and future perspectives. Kim C. Journal of clinical medicine. December 2021.